Разработка процессов в фармацевтической промышленности: Руководство по производству твердых лекарственных форм

Планшет, который безупречно работает в лабораторных условиях, не всегда выдерживает переход к коммерческому производству. В большинстве случаев проблема не в самой формулировке, а в процессе. Разработка процессов в фармацевтической промышленности — это дисциплина, которая превращает лабораторный рецепт в надежный, повторяемый и масштабируемый метод производства.

Для пероральных твердых лекарственных форм — таблеток, капсул и гранул — разработка процесса имеет весьма конкретное значение. Он определяет, как сырые порошки смешиваются, гранулируются, сушатся, калибруются, покрываются и передаются между отдельными операциями. Он также определяет оборудование, рабочие параметры и средства контроля, которые обеспечивают согласованность каждой партии. В этой статье объясняется, что включает в себя разработка процессов на практике, почему это важно и как выбор оборудования влияет на результат.

Что означает разработка процессов в фармацевтическом производстве

Разработка процесса — это работа, которая происходит между открытием лекарств и рутинным производством. Во время открытий приоритетом является доказательство того, что молекула работает. В ходе разработки процесса приоритет смещается к доказательству того, что молекулу можно производить в масштабе с приемлемым качеством, выходом и стоимостью.

В фармацевтической промышленности это охватывает несколько взаимосвязанных областей:

• Определение последовательности единичных операций — для дозирования твердых веществ, обычно смешивание, грануляция, сушка, измельчение, окончательное смешивание и нанесение покрытия.
• Выбор типа и размера оборудования для каждой операции: от лабораторного и пилотного масштаба до промышленного масштаба.
• Установка рабочих диапазонов для критических параметров процесса, таких как время смешивания, скорость добавления жидкости для гранулирования, температура воздуха на входе и конечная точка сушки.
• Разработка стратегий управления, которые удерживают процесс в этих пределах, даже если партии сырья различаются.
• Создание данных и документации, необходимых для передачи технологий, проверки и проверки со стороны регулирующих органов.

Ранняя разработка процесса часто выполняется на лабораторном или пилотном оборудовании, повторяющем производственную линию. Цель состоит в том, чтобы наблюдать, как материал реагирует на механические и термические нагрузки, а затем преобразовать эти наблюдения в процесс, который можно воспроизвести на машинах промышленного масштаба. Если этот перевод выполнен хорошо, масштабирование становится скорее подтверждением, а не устранением неполадок.

Почему разработка процесса важна для твердых лекарственных препаратов

Последствия слабой разработки процессов проявляются поздно — обычно во время масштабирования или проверки — и их исправление обходится дорого. Напротив, надежный процесс обеспечивает преимущества, которые накапливаются на протяжении всего жизненного цикла продукта.

Качество и стабильность от партии к партии

Хорошо разработанный процесс позволяет производить таблетки с постоянной однородностью содержимого, твердостью, характеристиками распада и растворения. Для продуктов с низкими дозами и высокой эффективностью равномерное смешивание и гранулирование — это не просто цели обеспечения качества; это требования безопасности пациентов. Процесс, который зависит от решения оператора, а не от измеримых конечных точек, будет меняться между сменами, партиями и особенно при замене оборудования.

Экономическая эффективность и доходность

Фармацевтическая промышленность не вознаграждает процессы, которые работают только в идеальных условиях. Надежный процесс допускает обычные изменения свойств сырья и условий окружающей среды. Он обеспечивает приемлемый выход продукции, позволяет избежать переделок и бракованных партий, а также предсказуемо использует энергию и ресурсы очистки. Усилия по разработке процессов на ранних стадиях быстро окупаются за счет снижения количества бракованных партий и более быстрой передачи технологий.

Соответствие нормативным требованиям и гибкость

Регулирующие органы ожидают, что производители будут понимать свои процессы, а не просто управлять ими. Разработка процесса создает научное обоснование параметров и диапазонов, представленных в нормативных досье. Это также создает возможности для постоянного совершенствования: когда процесс хорошо понятен, изменения можно оценить по четкому базовому сценарию, что делает изменения после утверждения менее рискованными и их легче обосновать.

Масштабируемость и снижение рисков

Многие технологические проблемы, возникающие в масштабах производства, на самом деле создаются решениями, принятыми в небольших масштабах. Неправильный выбор смешивания, непостоянные конечные точки грануляции или неподходящие условия сушки при разработке приводят к потерям выхода, сегрегации или сбоям растворения в масштабе. Разработка процесса — это этап, на котором эти риски выявляются и устраняются до того, как они станут производственными инцидентами.

Основные операции подразделения по разработке процесса дозирования твердых веществ

Процесс производства наиболее распространенных в фармацевтической промышленности твердых лекарственных форм обычно проходит через одни и те же основные операции. Каждая операция имеет несколько вариантов оборудования, и выбор между ними зависит от материала, целевого профиля продукта и имеющегося оборудования.

Смешивание и перемешивание

Смешение — это первая возможность создать единообразие контента, но это также и самый простой способ его потерять. При неправильном обращении порошковые смеси могут расслаиваться по размеру, плотности или форме частиц. Поэтому при разработке процесса необходимо определить не только тип и скорость блендера, но также метод перехода от блендера к следующей операции.

Для сыпучих порошков широко используются барабанные блендеры, такие как бункерные, поскольку они сочетают в себе производительность смешивания с транспортировкой в ​​контейнере. Для когезионных составов смесительное оборудование с высоким усилием сдвига часто является лучшей отправной точкой, особенно если смеситель также будет выполнять влажную грануляцию. Ключевые факторы производительности высокоскоростного смесительного оборудования включают скорость кончика крыльчатки, конфигурацию измельчителя, геометрию чаши и способ подачи жидкости — каждый из этих факторов влияет на качество гранул и консистенцию партии.

Грануляция: влажный, сухой и псевдоожиженный слой.

Грануляция существует для улучшения текучести, предотвращения сегрегации, увеличения объемной плотности и создания структуры, которая хорошо сжимается. Выбор метода грануляции является одним из наиболее важных решений при разработке процесса дозирования твердых веществ.

При влажной грануляции с высоким усилием сдвига группа разработчиков процесса должна ответить на практические вопросы: сколько раствора связующего необходимо, как долго следует перемешивать влажную массу, каким должно быть распределение гранул по размерам перед сушкой и насколько устойчива конечная точка к небольшим изменениям в добавлении жидкости. Здесь важна конструкция оборудования. А высокоскоростная машина для смешивания и грануляции с хорошо продуманной крыльчаткой и измельчителем упрощает управление конечной точкой. Различные Факторы, влияющие на грануляцию продуктов мокрого смешения заслуживают внимания на ранних этапах разработки, от выбора связующего до загрузки чаши.

Поставщики высокоскоростных смесительных грануляторов GHL, Компания Являясь поставщиком высокоскоростных смесителей-грануляторов GHL и компанией по производству высокоскоростных смесителей-грануляторов в Китае, ZY Machinery предлагает высокоскоростные смесители на заказ... Посмотреть продукт →

Сухая грануляция, напротив, уплотняет порошок между вращающимися в противоположных направлениях валками, а затем измельчает уплотненные ленты в гранулы. Он подходит для API, которые разлагаются в присутствии влаги или тепла. Критическими параметрами являются давление валков, зазор между валками, скорость подачи и размер фрезерного сита. А роликовый уплотнитель, обеспечивающий равномерную подачу и стабильное давление валков уменьшает изменчивость, из-за которой трудно контролировать сухую грануляцию.

Поставщики роликовых уплотнителей GK, компания OEM/ODM - Changzhou Zhiyang Machinery Equ Являясь китайским поставщиком роликовых уплотнителей GK и компанией OEM/ODM, компания ZY Machinery предлагает на продажу роликовые уплотнители GK. Роликовые уплотнители GK - это ... Посмотреть продукт →

Грануляция в псевдоожиженном слое сочетает в себе грануляцию и сушку в одном сосуде. Слой порошка псевдоожижается нагретым воздухом, а раствор связующего распыляется сверху. Этот метод позволяет получить пористые гранулы с хорошей смачиваемостью и хорошо подходит для продуктов, которым требуется более крупная структура частиц. Компромисс заключается в том, что он чувствителен к распределению воздушного потока, размеру капель распыления и содержанию влаги в слое. А многофункциональный гранулятор с псевдоожиженным слоем, который также поддерживает покрытие и сушку дает командам разработчиков возможность тестировать несколько технологических маршрутов на одной машине.

Поставщики многофункциональных грануляторов и машин для нанесения покрытий с псевдоожиженным слоем DLP, OEM/ODM C Являясь китайским поставщиком многофункциональных грануляторов и машин для нанесения покрытий с псевдоожиженным слоем DLP, а также компанией OEM/ODM, компания ZY Machinery предлагает многофункциональные ... Посмотреть продукт →

Сушка и измельчение

В процессах влажной грануляции сушка является моментом, из-за которого возникает множество сбоев. Пересушка может привести к образованию пыли и сегрегации; недостаточная сушка может привести к прилипанию и плохой текучести. Вакуумная сушка, сушка на лотках и сушка в псевдоожиженном слое дают разные характеристики гранул. Выбор оборудования и определение конечной точки должны основываться на данных. Для процессов, в которых API чувствителен к кислороду или температуре, данные о производительности и критерии выбора фармацевтического оборудования для вакуумной сушки стоит изучить, прежде чем идти по маршруту сушки.

После сушки следует измельчение и калибровка для нормализации распределения гранул по размерам перед окончательным смешиванием. Цель состоит не в том, чтобы создать мелкий порошок, а в том, чтобы разбить агломераты на узкие размеры, которые будут течь и последовательно сжиматься. Тип сита, скорость ротора и скорость подачи должны определяться при разработке, а не оставляться на усмотрение операторов производства.

Окончательное смешивание, нанесение покрытия и обработка материала.

Окончательное смешивание корректирует незначительные отклонения в однородности и включает смазочные материалы или другие сухие наполнители. Время смешивания и интенсивность смешивания необходимо определять тщательно: чрезмерное смешивание может снизить эффективность смазочных материалов, а недостаточное смешивание приводит к проблемам с однородностью содержимого.

Покрытие добавляет еще один уровень сложности процесса. Пленочное покрытие, сахарное покрытие, энтеросолюбильное покрытие и функциональные покрытия предъявляют уникальные технологические требования. Для функциональных пленок решающее значение имеет однородность веса покрытия, и параметры процесса нанесения покрытия должны быть проверены с той же строгостью, что и грануляция.

Наконец, частью процесса является перемещение материалов между подразделениями. Передача без пыли, вакуумная подача и обработка в контейнерах предотвращают сегрегацию и перекрестное загрязнение. Автоматизация этих передач также снижает количество человеческих ошибок, которые часто возникают при сравнении опытных партий с производственными партиями.

Вопросы масштабирования: от лаборатории к коммерческому производству

Масштабирование — это то место, где действительно проверяется качество разработки процессов. Процесс, который работал на лабораторной машине весом 10 кг, может потерпеть неудачу при переносе на производственную установку весом 300 кг не потому, что изменился химический состав, а потому, что изменилась геометрия, теплопередача и поведение потока порошка.

К практическим факторам масштабирования относятся:

• Скорость крыльчатки и кончика измельчителя, а не только скорость вращения.
• Сходство геометрии чаши лабораторных и производственных миксеров.
• Схема распыления связующего, расположение форсунок и продолжительность добавления жидкости.
• Расход воздуха для сушки, загрузка растворителя и измерение конечной точки в сушилках разных размеров.
• Объем заполнения блендера, скорость вращения и влияние систем транспортировки на однородность смеси.

Еще одним фактором масштабирования, который часто недооценивают, являются локализация и очистка. Продукты с сильнодействующими или токсичными АФИ требуют пыленепроницаемого оборудования и проверенных процедур очистки. Если команда разработчиков игнорирует эти ограничения до тех пор, пока производственная линия не будет введена в эксплуатацию, последствия могут включать дорогостоящие модификации оборудования и задержку регистрации. Разработка процесса с учетом локализации и очистки с самого начала гораздо более эффективна.

Принципы выбора оборудования, способствующие развитию процессов

Выбор оборудования не является закупкой; это деятельность по разработке процесса. Правильное оборудование придает процессу достаточную гибкость для оптимизации; неправильное оборудование накладывает ограничения, которые невозможно преодолеть никакими настройками параметров.

Несколько принципов определяют правильный выбор оборудования при разработке процесса дозирования твердых веществ:

• Сопоставьте оборудование с материалом, а не наоборот. Когезионные порошки, чувствительные к влаге API и высокоэффективные соединения предъявляют разные требования к оборудованию.
• По возможности используйте многофункциональное оборудование на ранних этапах разработки. Установка с псевдоожиженным слоем, позволяющая гранулировать, сушить и наносить покрытие, сокращает количество перегрузок и упрощает процесс скрининга.
• Убедитесь, что лабораторное и пилотное оборудование геометрически аналогично производственному оборудованию. Это сходство является основой предсказуемого масштабирования.
• Подумайте о локализации, возможности очистки и автоматизации заранее. Емкости, блендеры и грануляторы, которые трудно очистить, потребуют многих часов производственного времени и усилий по проверке.
• Планируйте дальнейшее расширение. Линия, которая не может принять бункерный блендер большего размера, более быстрый гранулятор или дополнительный лоток для нанесения покрытия, является скрытым ограничением разработки процесса.

Как для подрядных организаций-разработчиков, так и для производителей возможность оценить различные маршруты грануляции, стратегии смешивания и методы сушки на типовом оборудовании сокращает сроки разработки и уменьшает количество неудачных партий.

Заключение

Разработка процессов в фармацевтической промышленности не является какой-то отдельной вехой; это непрерывная деятельность, которая начинается с выбора кандидатов, коммерческой проверки и управления жизненным циклом. Для пероральных твердых лекарственных форм главной задачей является воспроизводимая обработка порошка: смешивание, гранулирование, сушка, калибровка и окончательная обработка в условиях, которые остаются под контролем.

Оборудование, используемое при разработке, определяет границы того, чего может достичь процесс. Гранулятор с высоким усилием сдвига с постоянной конечной точкой, роликовый уплотнитель со стабильным давлением валков и система псевдоожиженного слоя с надежным контролем распыления и воздушного потока дают группам разработчиков инструментов инструменты, необходимые для создания процессов, которые выдерживают масштабирование и контроль со стороны регулирующих органов. Когда эти инструменты соответствуют материалу, масштабу и оборудованию, разработка процесса перестает быть источником задержек и становится тем, чем она должна быть: кратчайший надежный путь к технологическому продукту.